Forxiga: Wirkmechanismus, Glukosurie und SGLT-2-Hemmung

Mit dem Medikament Forxiga (▼Dapagliflozin) steht seit Dezember 2012 ein innovatives Mittel zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zur Verfügung, das durch einen neuartigen Wirkmechanismus die Glukoseausscheidung über die Nieren fördert. Dapagliflozin ist der Wirkstoff, der als kompetitiver, selektiver und reversibler Hemmer des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT-2) wirkt.

Dapagliflozin SGLT-2 Wirkmechanismus schematisch

Pharmakologischer Hintergrund und Anwendung

Dapagliflozin gehört zur Klasse der SGLT-2-Hemmer, die die Rückresorption von Glukose in den Nierentubuli hemmen. SGLT-2 ist maßgeblich für die Reabsorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen Tubulus der Niere verantwortlich und kommt praktisch ausschließlich in den Nieren vor. Dapagliflozin ist über 1400-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, welches vor allem im Darm für die Glucoseresorption verantwortlich ist.

Indikation und Dosierung

Typ-2-Diabetes mellitus: Hauptanwendung, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren.
Chronische Herzinsuffizienz: Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen.
Chronische Niereninsuffizienz: Anwendung bei Erwachsenen.
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 10 mg Dapagliflozin, die einmal täglich unabhängig von Mahlzeiten als Filmtablette eingenommen wird.

Dapagliflozin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, mit einer Bioverfügbarkeit von 78%. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 2 Stunden erreicht. Der glucosurische Effekt wird schon nach der ersten Dosis beobachtet und hält über 24 Stunden an.

Wirkmechanismus: Glukosurie durch SGLT-2-Hemmung

Normalerweise wird die glomerulär filtrierte Glukose bis zu einem Blutzucker von etwa 160 mg/dl vollständig reabsorbiert; das sind bis zu 180 g pro Tag. Dapagliflozin hemmt selektiv und reversibel den SGLT-2, wodurch die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen Tubulus der Niere sowie die Natrium-Rückresorption reduziert wird.

Glukosurie: Ausscheidung von Glucose im Urin

Infolge der SGLT-2-Hemmung wird Glukose vermehrt mit dem Urin ausgeschieden.
Dies führt zu einer sogenannten Glukosurie: Pro Tag werden etwa 70 g Glukose aussgeschieden, dies entspricht einem Kalorienverlust von etwa 280 kcal/Tag.
Es kommt zu einer osmotischen Diurese und einer Erhöhung der Harnmenge um etwa 375 ml/Tag.

Die Dosierung von Dapagliflozin beträgt 10 mg einmal täglich, der Effekt ist insulinunabhängig und nicht von der Betazellfunktion oder Insulinsensitivität abhängig, sondern von der Höhe des Blutzuckers und der glomerulären Filtrationsrate. Bei Kreatininclearance unter 60 ml/min ist kein Effekt mehr belegt.

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Wirkung von Dapagliflozin auf Glukoseausscheidung und Diurese

Die erhöhte Natriumabgabe in den distalen Tubulus führt wahrscheinlich über tubuloglomeruläre Rückkopplung zur Vasokonstriktion der afferenten Arteriole und somit zur Senkung des intraglomerulären Drucks. Diese Effekte verursachen eine Abnahme der Volumenüberladung, Senkung des Blutdrucks und eine geringere Vor- und Nachlast und können sich günstig auf das kardiale Remodelling auswirken. Weiterhin wird der Hämatokrit erhöht und es kommt zu einer Gewichtsabnahme.

Glukosurie: Klinische Bedeutung und Überwachung

Die Glukosurie ist das zentrale Merkmal des Wirkmechanismus von Forxiga und wird bereits nach der ersten Einnahme ausgelöst. Die Menge der ausgeschiedenen Glukose ist abhängig von Blutzuckerspiegel und Nierenfunktion. Aufgrund der erhöhten Glukoseausscheidung fällt der Test auf Glukose im Harn bei behandeltem Patienten positiv aus. Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-anhydroglcitol-Assay wird nicht empfohlen, da diese Methode unter SGLT-2-Hemmern nicht zuverlässig ist.

Wirksamkeit und Studienlage

Die Zulassung von Dapagliflozin basiert auf elf doppelblinden Phase-III-Studien mit insgesamt 5.693 Patient:innen. In den Hauptstudien senken täglich 10 mg Dapagliflozin den HbA1c-Wert im Vergleich zu Plazebo um 0,54% bis 0,68%. Im Vergleich zu Sulfonylharnstoff Glipizid zeigte sich keine Unterlegenheit.

In Kombination mit anderen Antidiabetika senkt Dapagliflozin den HbA1c moderat (0,5 bis 0,7%).
Das Körpergewicht sinkt in 24 Wochen durchschnittlich um etwa 1-2 kg, zum Teil durch Flüssigkeitsverlust.
Ein Nutzen im Hinblick auf Folgeerkrankungen des Diabetes ist nicht belegt.

Klinische Studien: Dapagliflozin und Glukosurie

Nebenwirkungen: Mechanismus-bedingte und weitere Effekte

Nebenwirkungen resultieren teils direkt aus dem Wirkmechanismus der Glukosurie und erhöhten Diurese. Bei Monotherapie scheint das Hypoglykämierisiko gering zu sein, das Risiko ist aber erhöht bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen.

Häufig auftreten Polyurie, Dysurie, Harnwegsinfektionen (4,3% vs. 3,7% Plazebo) und Genitalinfektionen (4,8% vs. 0,9%).
Volumenmangel, Blutdruckabfall, Dehydratation treten häufiger auf, besonders bei Komedikation mit Schleifendiuretika und bei älteren Patienten.
Nierenfunktionsstörungen: Kreatininanstiege und prärenales Nierenversagen sind beschrieben.
Hämatokrit steigt im Schnitt um 2,15%, bei 1,3% auf über 55%.
Knochenbrüche sind insbesondere bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz häufiger.

Häufige Nebenwirkungen	Vorkommen (%)	Kommentar
Harnwegsinfektionen	4,3	Verglichen mit 3,7% unter Placebo
Genitalinfektionen	4,8	Verglichen mit 0,9% unter Placebo
Volumenmangel/Blutdruckabfall	0,8	Verglichen mit 0,4% unter Placebo
Kreatininanstieg/Nierenfunktion	1,2	Verglichen mit 0,9% unter Placebo
Hypoglykämien (Kombination Insulin)	-	Risiko erhöht

Kardiovaskuläre und andere Risiken

Die kardiovaskuläre Sicherheit von Forxiga ist insbesondere bei vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht belegt, schwerwiegende Ereignisse treten unter Dapagliflozin numerisch häufiger auf. Bedenken bestehen außerdem wegen auffällig häufiger Knochenbrüche bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz sowie potenzieller Lebertoxizität und erhöhten Raten an Blasen-, Brust- und Prostatakarzinomen in Zulassungsstudien.

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Kontraindikationen und Sicherheitshinweise

Bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min) ist Dapagliflozin kontraindiziert.
Therapiestart bei Volumenmangel vermeiden, während Behandlung Regelkontrollen von Nierenfunktion und Volumenstatus.
Nicht empfohlen während Schwangerschaft, Stillzeit sowie bei akuter metabolischer Azidose.
Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika sollte wegen erhöhten Dehydratationsrisikos vermieden werden.
Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän sofort absetzen, Behandlung beginnen.

Kosten und Alternativen

Dapagliflozin (FORXIGA) kostet pro Monat 69 € für die Tagesdosis von 10 mg, was eine Verteuerung gegenüber dem günstigen Metformin-Generikum (monatlich 5 € für 1.700 mg) auf das 13-Fache bedeutet. Neben Dapagliflozin stehen weitere SGLT-2-Hemmer wie Empagliflozin, Canagliflozin und Ertugliflozin zur Verfügung.

Medikament	Monatliche Kosten	Dosierung
Forxiga (Dapagliflozin)	69 €	10 mg/Tag
Metformin (Generikum)	5 €	1.700 mg/Tag

Anwendungshinweise und Patientenschulung

Vor Therapiebeginn sollte ein vorhandener Volumenmangel behoben werden. Risikofaktoren für diabetische Ketoazidose sollten erfasst werden. Patienten sollten bezüglich Ketoazidoserisiko, Symptomatik und Maßnahmen geschult werden. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sollte die Insulindosis um etwa 20% gesenkt werden, um Hypoglykämien zu vermeiden.

Fazit zur Nutzen-Schaden-Bilanz

Forxiga ist das erste zugelassene orale Antidiabetikum, das durch SGLT-2-Hemmung glukosurisch wirkt und dadurch den Blutzucker sowie den HbA1c moderat senkt. Die Nutzen-Schaden-Bilanz wird aufgrund relevanter Nebenwirkungen und Unsicherheiten bezüglich Folgeerkrankungen derzeit als negativ bewertet. Die Therapie erfordert regelmäßige Überwachung und eine differenzierte Indikationsstellung.