Wie funktionieren SGLT2-Hemmer bei Diabetes
Die SGLT-2-Inhibitoren stellen eine neue Substanzklasse der Antidiabetika zur Therapie des Typ-2-Diabetes dar. SGLT2-Inhibitoren hemmen die Rückresorption von Glucose im proximalen Tubulus der Niere und senken durch eine vermehrte Glucoseausscheidung die Blutglucose. SGLT-2-Hemmer (Inhibitoren) senken den Blutzuckerspiegel, indem sie das SGLT-2-Transportprotein (Sodium-Glucose-Co-transporter 2) in den Nieren blockieren.
Biologische Grundlage: SGLT-Transporter und Nierenphysiologie
SGLT (Sodium dependent glucose co-transporter), ist eine Abkürzung für ein Transportprotein im proximalen Tubulus der Niere, das für die Rückresorption von Glukose verantwortlich ist. Die SGLT-Transporter werden in SGLT-1- und SGLT-2-Transporter unterteilt. SGLT-1-Transporter sind für die Rückresorption von 10% der Glukose verantwortlich. SGLT-2-Transporter resorbieren ca. 90% der Glukose zurück. Das SGLT-2-Transportprotein dient in der Niere dazu, Glukose aus dem Primärharn (Vorstufe des ausgeschiedenen Harns) wieder zurück in die Blutgefäße zu befördern.
Wirkmechanismus der SGLT2-Hemmer
Die SGLT2-Inhibitoren hemmen das SGLT2-Transportprotein in den Nieren und verhindern damit, dass Glukose aus dem Urin zurück ins Blut resorbiert wird. Als Folge der Hemmung dieses SGLT-2-Transportproteins, steigt die über die Harnwege ausgeschiedene Glukosemenge. Durch Glifozine scheidet der Körper vermehrt Glukose aus, denn der Wirkstoff hemmt ein Protein in der Niere, den sogenannten SGLT2-Transporter. Dadurch nimmt der HbA1c-Wert, der langfristige Glukosespiegel im Blut, ab.
Auswirkungen auf Flüssigkeitshaushalt und Gewicht
Es kommt zu einer osmotischen Diurese, die zu einer Gewichtsabnahme und zur Blutdrucksenkung führt. Durch die SGLT2-Hemmer wird der gesamte Stoffwechsel umgestellt. „Es wird mehr Urin ausgeschieden und damit auch eingelagertes Wasser, zum Beispiel aus den Beinen. Das scheint ein Mechanismus zu sein, der auch zur Entlastung des Herzens führt“, erklärt Prof. Marx. Wenn der Körper überschüssiges Wasser ausscheidet, sinkt unter anderem das Blutvolumen und das Herz muss weniger stark pumpen. Eine ganze Reihe solcher Effekte führen zu den günstigen Wirkungen der SGLT2-Hemmer auf die Herzinsuffizienz.
Klinische Effekte neben der Blutzuckersenkung
SGLT2-Hemmer senken den erhöhten Blutzucker bei Diabetes durch vermehrte Ausscheidung von Zucker mit dem Urin und haben einen günstigen Einfluss auf das Herz, den Kreislauf und die Nieren. SGLT-2-Hemmer wie Empagliflozin (Jardiance®) zeigten in Studien eine kardiovaskuläre Unbedenklichkeit und einen günstigeren Verlauf einer diabetischen Nierenerkrankung. Die Behandlung mit Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT2)-Hemmern verringert das Risiko von Tod und Nierenkomplikationen bei Menschen mit chronischer Nierenerkrankung und Diabetes. Wir haben auch festgestellt, dass SGLT2-Hemmer Nierenversagen verhindern, das heißt es benötigen weniger Menschen unter dieser Behandlung eine Dialyse oder eine Nierentransplantation.
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Studienlage: Evidenz aus randomisierten Studien und Metaanalysen
Wir suchten nach allen Studien, die den Nutzen und Schaden von zufällig zugeteilten SGLT2-Hemmern an Menschen mit chronischer Nierenerkrankung und Diabetes untersuchten. Wir haben 53 klinische Studien mit 65.241 Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung und Diabetes einbezogen. Die Studienteilnehmenden erhielten einen SGLT2-Hemmer, eine Tablette ohne Wirkstoff (Placebo), die Standardversorgung allein oder ein anderes Diabetesmedikament (z. B. Metformin oder Insulin). Die gemeinsame Auswertung aller Studien ergab, dass die Behandlung mit SGLT2-Hemmern das Sterberisiko verringert, einschließlich der Todesfälle, die direkt auf Herzprobleme oder Schlaganfälle zurückzuführen sind.
Die Wirkungen zur Verhinderung eines Herzinfarkts oder eines Schlaganfalls sind unklar. Wir können auch nicht mit Sicherheit sagen, ob die Behandlung mit SGLT2-Hemmern besser oder schlechter ist als andere Behandlungen, da nur wenige Daten aus klinischen Studien zum Vergleich mit anderen Diabetesmedikamenten vorliegen. Es werden immer mehr neue Studien durchgeführt. Die gemeinsame Auswertung dieser Studienergebnisse ist wichtig, um ein aktuelles Bild davon zu bekommen, ob diese Medikamente im Vergleich zu anderen Behandlungen sicher und wirksam sind.
Anwendungsgebiete und Zulassung
Die bisher im Markt befindlichen SGLT-2-Inhibitoren werden bei erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle eingesetzt. In Deutschland sind die SGLT-2-Inhibitoren Dapagliflozin (Foxiga®) und Empagliflozin (Jardiance®) verordnungsfähig. Meist finden SGLT2-Hemmer nicht nur als Einzeltherapie, sondern auch in Kombination mit anderen Antidiabetika oder Insulin Anwendung bei bestehendem Diabetes. Bei symptomatischen Patienten und Patientinnen sind SGLT2-Inhibitoren zur Behandlung einer systolischen Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien II bis IV möglich. Unabhängig davon, ob eine Diabetes-Erkrankung vorliegt oder nicht, können ausgewählte Glifozine zusätzlich zu anderen Medikamenten bei Herzinsuffizienz wie Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ANRI), Betablockern oder Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) eingesetzt werden.
Ende Februar 2019 hat Sotagliflozin eine Zulassungsempfehlung für Diabetes Typ 1 erhalten. Lediglich ein Teil der SGLT2-Inhibitoren besitzt eine Arzneimittelzulassung und nur wenige sind speziell zur Behandlung der Herzinsuffizienz freigegeben.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
SGLT-2-Inhibitoren sollten nicht bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz, Volumenmangel, Hypotonie, Elektrolytstörungen, Harnwegsinfektionen und Patienten über 75 Jahren eingesetzt werden. Patienten und Patientinnen mit bekannter rezidivierender (wiederkehrender) Harnwegsinfektion, Betroffenen, die jünger als 18 Jahre alt sind, und Schwangeren sowie Stillenden verschreiben Mediziner und Medizinerinnen normalerweise keine SGLT2-Inhibitoren. Grundsätzlich sind Glifozine verschreibungspflichtig und die Verwendung sollte stets streng nach Vereinbarung mit dem Arzt oder der Ärztin erfolgen. Ein frühzeitiger oder abrupter Abbruch der Einnahme ist nicht empfehlenswert.
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Nebenwirkungen und seltene Risiken
Wie praktisch jedes Medikament können auch SGLT2-Inhibitoren zu Nebenwirkungen führen. Folgende Beschwerden sind unter anderem bekannt: Entzündungen im Intimbereich, Harnwegsinfektionen, erhöhte Urinausscheidung, Dehydration (zu wenig Flüssigkeit im Körper) und diabetische Ketoazidose (Stoffwechselstörung durch Insulinmangel). Durch die erhöhte Glukose-Konzentration im Harn können vermehrt Harnwegs- und Genitalinfektionen auftreten. Vor allem bei älteren Menschen kann durch die verstärkte Flüssigkeitsausscheidung ein Volumenmangel auftreten. Das Risiko für Unterzuckerungen ist nur bei zeitgleicher Einnahme von Insulin oder Sulfonylharnstoffen erhöht. Unter der Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren wurden sehr selten Stoffwechselentgleisung durch Insulinmangel (Ketoazidose) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet.
Spezielle Beobachtungen: Effekte im Gehirn
Das Gehirn hat einen entscheidenden Einfluss auf unser Essverhalten und damit auch auf das Körpergewicht sowie den Stoffwechsel. Reagiert das Gehirn empfindlich auf Insulin, isst man weniger, speichert Fett weniger stark am Bauch und die Insulin-Empfindlichkeit des ganzen Körpers verbessert sich. Bei Menschen mit Übergewicht bzw. Typ-2-Diabetes wirkt das Hormon im Gehirn jedoch nicht mehr. Diese Insulin-Resistenz führt zu einem gestörten Stoffwechsel. Bislang lässt sich Insulin-Resistenz im Gehirn nicht mit Medikamenten behandeln. Die Forschenden untersuchten, ob ein Diabetes-Medikament der Gruppe der SGLT2-Hemmer auch die Insulin-Resistenz im Gehirn aufheben kann.
In einer prospektiven, randomisierten, verblindeten Studie erhielten 40 Menschen mit Prädiabetes (Alter: 60 ± 9 Jahre; BMI: 31,5 ± 3,8 kg/m²) acht Wochen das Medikament Empagliflozin oder ein Placebo. Mit einer funktionellen Magnetresonanztomographie (MRT) überprüften die Forschenden die Insulin-Empfindlichkeit des Gehirns vor und nach der Behandlung. Dazu bekamen die Untersuchten über ein Nasenspray Insulin. Wird das Hormon über die Nase aufgenommen, gelangt es direkt ins Gehirn.
„Während die Placebo-Gabe keinen Einfluss auf die Insulinwirkungen im Gehirn hatte, verbesserte die Empagliflozin-Behandlung die Wirkung des Hormons auf die Gehirnaktivität signifikant“, fasst die Erstautorin PD Dr. Stephanie Kullmann die Ergebnisse der Studie zusammen. Durch die Gabe von Empagliflozin verbesserte sich auch der Nüchternglukose-Wert und der Fettgehalt der Leber nahm ab. „Unsere Untersuchungen bestätigen die Insulin-Resistenz im Gehirn bei Menschen mit Prädiabetes“, sagt Letztautor Prof. Martin Heni vom Universitätsklinikum Tübingen. „Die Behandlung mit Empagliflozin konnte die Insulin-Empfindlichkeit wiederherstellen. Diese Ergebnisse positionieren SGLT2-Hemmer als ersten möglichen pharmakologischen Ansatz zur Behandlung einer Insulin-Resistenz im Gehirn.
Praktische Hinweise für Patientinnen und Patienten
Es zählt die Wirkung. „Die SGLT2-Hemmer wirken, indem sie an der Niere einen Rezeptor blockieren, der sonst verhindert, dass Blutzucker über den Urin ausgeschieden wird“, sagt Prof. Nikolaus Marx. Wenn im Blut ein hoher Zuckerspiegel vorliegt, filtert die Niere den Zucker normalerweise heraus und gibt ihn in den Urin ab. „Aber bevor der Zucker ausgeschieden wird, versucht die Niere dies zu stoppen. Sie fürchtet, dass Zucker, also für den Körper wichtige Energie, verloren geht und holt den Zucker wieder zurück ins Blut“, erklärt Prof. Marx. Die SGLT2-Inhibitoren hindern die Niere daran, den Zucker aus dem Urin zurückzuholen, indem sie den dafür zuständigen Rezeptor blockieren.
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Teilen Sie ihrem behandelnden Arzt oder ihrer behandelnden Ärztin regelmäßig Auffälligkeiten im Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme mit. Sie wurden entwickelt, um den Blutzucker bei Menschen mit einem Diabetes zu senken - dann zeigte sich überraschend, dass sie auch bei einer Herzinsuffizienz schützen: SGLT2-Inhibitoren, auch SGLT2-Hemmer genannt, gehören seit einigen Jahren zu den Medikamenten, die von Kardiologinnen und Kardiologen bei Menschen mit einer Herzschwäche verschrieben werden.
Datenübersicht: Wichtige Punkte auf einen Blick
| Aspekt | Wesentliches |
|---|---|
| Wirkmechanismus | Blockade von SGLT2 in der Niere → erhöhte Glukoseausscheidung im Urin |
| Hauptnutzen | HbA1c-Senkung, Gewichtsabnahme, Blutdrucksenkung, kardio- und renoprotektive Effekte |
| Häufige Nebenwirkungen | Harnwegs- und Genitalinfektionen, vermehrte Urinausscheidung, Dehydration |
| Seltene Risiken | Diabetische Ketoazidose, Volumenmangel |
| Kontraindikationen | Fortgeschrittene Niereninsuffizienz, Volumenmangel, Hypotonie, Alter >75, rezidivierende Harnwegsinfektionen |
| Zugelassene Wirkstoffe (Deutschland) | Dapagliflozin, Empagliflozin |
Die genauen Wirkmechanismen sind aber noch unklar. Kein Grund übrigens für Patientinnen und Patienten, sich Sorgen zu machen. „Es zählt die Wirkung“, sagt Prof. Marx. Und die ist in Studien nachgewiesen worden.
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