Bestehen Proteine aus Zucker? — Was Wissenschaft wirklich sagt
Ohne Proteine ist Leben auf diesem Planeten nicht möglich. Ihre Herstellung verläuft in allen Zellen auf dieselbe Weise: Der genetische Code der Boten-RNA wird vom sogenannten Ribosom, der Proteinfabrik der Zelle, in eine Abfolge aus Aminosäuren übersetzt. Wie diese Reaktion abläuft, ist eine der Kernfragen der Lebenswissenschaften - sie zu stören, das Ziel vieler Antibiotika.
Proteine sind Ketten von Aminosäuren, nicht aus Zucker aufgebaut
Proteine bestehen aus Aminosäuren, die in einer bestimmten Reihenfolge vom Ribosom zu einer Polypeptidkette verknüpft werden. Die Aussage, dass Proteine aus Zucker bestehen, wäre daher irreführend: Die Primärstruktur eines Proteins ist eine Sequenz von Aminosäuren. Die Herstellung verläuft in allen Zellen auf dieselbe Weise: Der genetische Code der Boten-RNA wird vom sogenannten Ribosom, der Proteinfabrik der Zelle, in eine Abfolge aus Aminosäuren übersetzt.
Die Rolle des Ribosoms und die Suche nach dem Katalysator
Im Jahr 2000 schien der Fall bereits klar zu sein: Die Kristallstruktur des Ribosoms war aufgeklärt worden, sein aus ribosomaler RNA bestehendes katalytisches Zentrum atomgenau entschlüsselt. Es besteht, wie alle RNA, aus Nukleotid-Bausteinen. Diese setzen sich jeweils aus einer von vier Nukleotidbasen, einem Zucker (einer Ribose) und einer Phosphatgruppe zusammen.
Dort, wo die neuen Aminosäuren an das wachsende Protein angefügt werden, befindet sich in allen untersuchten Lebewesen dieselbe Base. So zog jene Nukleotidbase A2451 als universeller Katalysator der Proteinsynthese in die Lehrbücher ein. Doch dann widerlegte Polacek zwischen 2001 und 2004 diese Theorie, indem er die Nukleotidbase im Ribosom genetisch austauschte und mit solchen Ribosomen dennoch Aminosäuren zu einem Protein verknüpfen konnte. Damit war klar, dass A2451 entbehrlich war, und die Frage, auf welche Weise das katalytische Zentrum des Ribosoms die Proteinsynthese ermöglicht, war wieder offen.
Atomare Mutagenese klärt Details
Polacek und Micura entwickelten daraufhin ihr Verfahren der atomaren Mutagenese: Der Molekularbiologe Polacek fand heraus, wie man kleine Stücke der ribosomalen RNA gezielt herausschneiden kann, und der Spezialist für organische Chemie Micura stellte die passenden Ersatzteile her, künstliche Stücke ribosomaler RNA, die nur in einzelnen Atomen vom natürlichen Vorbild abwichen. Dieses Verfahren ist viel feiner als die genetische Mutation, bei der nur ganze Nukleotidbausteine, bestehend aus Dutzenden von Atomen, ausgetauscht werden können.
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Anschliessend testeten die Wissenschafter und ihre Mitarbeiter, wie sich der Austausch einzelner Atome oder Atomgruppen auf die Proteinsynthese auswirkte. Dabei zeigte sich, dass die ursprüngliche Theorie von der Nukleotidbase A2451 nur knapp daneben gelegen hatte. Es ist nämlich nicht die Base, sondern der Zucker im Nukleotid, der für die Proteinsynthese unerlässlich ist, und zwar eine seiner Seitengruppen, eine sogenannte OH-Gruppe. An den Zucker hatte anfänglich niemand gedacht, da er in allen Nukleotidbausteinen gleich ist.
Wie der Zucker die Proteinsynthese unterstützt
In ihrer neuen Veröffentlichung zeigen die Innsbrucker Teams nun, dass die Aufgabe des Zuckers organisatorischer Natur ist: Er geht eine Wasserstoffbrückenbindung mit jenem Molekül ein, an dem das entstehende Protein hängt. Diese Wasserstoffbrücke sorgt dafür, dass das Protein und die neu anzuknüpfende Aminosäure richtig zueinander positioniert sind.
 und A2451 im katalytischen Zentrum)
Glykane: Zuckeranhängsel auf Proteinen und ihre Bedeutung
Wenn Zellen Signale empfangen, mit anderen Zellen interagieren oder Viren und Bakterien erkennen, sind stets nicht nur Proteine beteiligt, sondern auch Zuckerketten, die auf deren Oberfläche befestigt sind. Verschiedene Beobachtungen zeigen, wie wichtig die Zuckeranhängsel sind: Gleiche Proteine mit verschiedenen Zuckerketten haben unterschiedliche Funktionen. Kranke und gesunde Zellen tragen andere Zusammensetzungen der Zucker auf ihrer Oberfläche.
Rund um diese sogenannten Glykane wird heute intensiv geforscht. Nach Genomik und Proteomik gibt es nun auch Glykomik. Das aufstrebende Forschungsgebiet der Glykobiologie befasst sich mit Biosynthese, Struktur und den vielfältigen Funktionen der Zuckeranhängsel.
Oligosaccharyltransferase (OST) und N‑Glykosylierung
ETH-Forschende der Gruppen von Kaspar Locher, Institut für Molekularbiologie und Biophysik, und Markus Aebi, Institut für Mikrobiologie, haben nun die Forschung in diesem Punkt einen entscheidenden Schritt weitergebracht: Sie klärten die dreidimensionale Struktur der Oligosaccharyltransferase (OST) in Hefe auf. Die Struktur der OST aufzuklären, war nicht einfach: Zuerst veränderte Jilliane Eyring, dritte Erstautorin der Publikation, die Hefezellen derart, dass das Enzym gezielt gereinigt werden konnte. Rebekka Wild musste das Enzym, das in der Zelle in eine Membran eingebettet ist, dann aus grossen Mengen dieser Hefezellen extrahieren und danach aufwändig reinigen. «Neun Liter Hefe ergaben rund 0,2 Milligramm Enzym», sagt sie.
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Dabei entstanden tausende Bilder, die den Enzymkomplex aus allen möglichen Blickwinkeln zeigen. Daraus errechnete Julia Kowal, die zweite Erstautorin der Science-Publikation, die dreidimensionale Struktur der OST. Dafür rechnete der Computer sechs Wochen lang. «Wir haben einen glücklichen Moment erwischt», erklärt Wild. Sie konnte bei ihrer Arbeit nämlich von der derzeitigen «Resolution Revolution» in der Kryo-Elektronenmikroskopie profitieren und ein hochmodernes Gerät mit fast atomarer Auflösung nutzen. Um die Elektronenmikroskopie-Daten zu interpretieren, musste Wild die Aminosäuresequenz der OST «von Hand» in die «Wölkchen» der dreidimensionalen Karte einpassen.
Aufbau und Funktionsweise der OST
OST ist ein Membranprotein-Komplex und besteht aus acht Untereinheiten. Diese erkennen beispielsweise den Zucker respektive das Protein oder stabilisieren die katalytische Einheit. Letztere ist jene Untereinheit des Enzyms, in der das sogenannte aktive Zentrum liegt, wo Proteine und Zucker zusammengebracht und fusioniert werden.
«Wir hatten erwartet, dass die katalytische Einheit sich in der Mitte des Enzyms befinden würde», erklärt Wild. «Überraschenderweise liegt sie aber an dessen Aussenseite. Was die Forschenden zunächst irritierte, machte plötzlich Sinn, als die Forscherin die Struktur dort einpasste, wo die OST tatsächlich zum Einsatz kommt: Das Enzym ist in vivo nämlich in die Membran des Endoplasmatischen Retikulums (ER) eingebettet. Der direkte Nachbar der OST ist dort - so viel war bereits bekannt - ein Tunnelprotein. Dieses schleust entstehende Proteine ins Innere vom Endoplasmatischen Retikulum - und dort direkt in den aufgesperrten Mund der OST.
«Die Hefe-OST ist ein gutes Modell für die Vorgänge im Menschen», erklärt Wild. Das schliessen die Forschenden aus der Tatsache, dass das aktive Zentrum, wo die Proteine mit Zuckern bestückt werden, bei der Hefe-OST dem entsprechenden Bereich in Bakterien sehr ähnelt.
Zusammenfassende Klarstellung
Proteine selbst bestehen nicht aus Zucker, sondern aus Aminosäuren. Zucker spielen jedoch an mehreren Stellen eine wesentliche Rolle: als Bestandteil der RNA (Ribose in Nukleotiden), als organisierendes Element im katalytischen Zentrum des Ribosoms (die OH‑Gruppe der Ribose stabilisiert die Positionierung bei der Peptidbindung) und als posttranslationale Modifikation auf vielen Proteinen (Glykane), die Struktur, Erkennung und Funktion der Proteine stark beeinflussen.
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Tabelle: Kurzüberblick - Rolle von Zucker im Kontext von Proteinen
| Kontext | Rolle des Zuckers | Effekt |
|---|---|---|
| Ribosom / rRNA (Ribose) | OH‑Gruppe der Ribose im katalytischen Zentrum | Organisiert Positionierung von Peptid und Aminosäure, wichtig für Proteinsynthese |
| Glykosylierung / Glykane | Zuckerketten an Proteinen (N‑/O‑Glykosylierung) | Beeinflussen Funktion, Erkennung, Stabilität und Zelloberflächenmuster |
| OST (Oligosaccharyltransferase) | Enzymkomplex vermittelt Übertragung von Zucker auf Protein | Ermöglicht N‑Glykosylierung im ER |
Die Forschungsergebnisse zeigen also: Zucker sind integrale Bestandteile vieler molekularer Prozesse rund um Proteine, sie bauen Proteine aber nicht auf. Stattdessen strukturieren und modifizieren sie Proteine und helfen so, deren korrekte Entstehung und Funktion sicherzustellen.
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